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药品上市后生产场地变更常见问题解答(一)
1、药品上市后生产场地变更是否都必须提交《药品生产许可证》变更申请、生产场地变更研究资料和GMP符合性检查资料？
答：《药品生产许可证》变更申请、生产场地变更研究资料和GMP符合性检查资料不是都必须提交。企业应根据《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）附件1中不同类别的申报要求，居室保洁13825404095决定是否需要提交《药品生产许可证》变更申请、生产场地变更研究资料以及GMP符合性检查资料。
2、药品上市后生产场地变更涉及的《药品生产许可证》变更申请、生产场地变更研究资料和GMP符合性检查资料，是否必须同步提交？
答：根据《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）附件1的申报原则，对于文件中描述为同步提交的，原则上应同步提交，明确有先后顺序的，按要求逐步提交。涉及特殊情形的，可以经沟通后明确申报顺序。
3、《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）文中要求，无国家局核准下发生产工艺信息表的品种，应按工艺信息表的格式要求整理提供。生产场地变更研究资料中需提交变更后场地的生产工艺信息表，如有国家局核准下发生产工艺信息表的品种，但格式不符合最新要求，需要进行格式更新吗？
答：工艺信息表分为变更前注册批准的工艺信息和变更后拟修订的工艺信息表。变更前注册批准的工艺信息表，应提供带有注册批准证明文件骑缝章的复印件，无需更新格式；变更后拟修订的工艺信息表应按照CDE关于发布《中药、化学药品及生物制品生产工艺、质量标准通用格式和撰写指南》的通告（2021年第32号）附件要求的格式提供。
4、药品上市后生产场地变更相关政策出台前，企业已向国家局提交了工艺变更补充申请（同步生产场地发生变更），那在获得国家局批准后，企业是否还需要按照省局要求提交场地变更申报资料？
答：对于生产场地变更已经国家局批准的，如涉及《药品生产许可证》相关信息变更，企业应按照药品生产许可证变更办事指南中“载明已经国家局/省局批准的委托/受托信息”事项相关要求申请变更《药品生产许可证》；对于生产场地变更未经国家局批准的，企业应按照省局《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）要求提交相应资料。
5、关于药品上市后生产场地变更申请涉及长期未生产品种的，应如何处理？
答：如长期未生产，存在无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比的情况。根据相关指导原则，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，一般应采用变更前后原料药所生产的制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考针对新产品的要求进行研究申报。
6、在同一生产厂址新建生产线，在申请GMP符合性检查前，是否需要按照药品上市后生产场地变更进行申报？
答：需要按照药品上市后生产场地变更进行申报；申报资料按照《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）要求提交。
7、对于场地变更研究资料，需要提交多久的稳定性数据？
答：应按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定的稳定性研究要求提供稳定性数据。
8、原料药通过关联审评审批，国家局暂未下发批准文件（如质量标准、生产工艺信息表、标签），原料药无法提供相关药品批准文件，申请生产场地变更应该怎么操作？即使有相关批件，由于变更的持续发生，产品申报时的状态已过时，是否直接提交现注册状态（已完成年报、备案相关注册程序）的相关文件？
答：已经通过审评审批的原料药应提供关联审评时经批准的生产工艺、质量标准信息。如发生变更，登记人应当按照现行药品注册管理有关规定、药品生产质量管理 规范、技术指导原则及本办法确定变更管理类别，经批准、备案后实施或报告。原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信息。在场地变更时将注册批准以及历史变更情况一并说明。
9、企业在发生生产场地变更的同时，发生关联变更，且属于微小变更的，场地变更批准后是否需要备案？如不需备案是否在注册信息变更中更新或标注？
答：企业在发生生产场地变更的同时，涉及注册变更，且属于微小变更的，根据国家药监局关于发布《药品上市后变更管理办法（试行）》的公告（2021年 第8号），在年报中进行报告。
10、研究申报资料中提及的“生产工艺信息表”，为国家局核发的，或为依据国家局批准整理的（无国家局核准下发生产工艺信息表的品种），若场地变更中涉及生产工艺信息表内容变化，是否需要提交修改版？
答：应提供注册批准时的工艺信息表和场地变更后拟修订的工艺信息表，并对变更情况进行研究、评估和验证工作。
11、《已上市化学药品变更研究技术指导原则（试行）》的变更生产场地章节中，未对变更验证批次数量进行规定，企业如何操作？
答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对样品稳定性研究批次有较明确要求，其中规定变更制剂生产场地的第二种情况1～3批，企业应根据实际情况确定验证批次数量。如变更场地的同时，其处方、生产工艺、批量等发生变更，企业应需根据产品特点按照本指导原则相关章节要求进行关联变更研究。
12、《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》中药品上市后发生微小变更时，采用单点溶出度试验可以确认其是否未改变药品的质量和性能。固体制剂在场地变更关联的注册事项时，如果是微小变更是否可以只做溶出度测定比较？
答：国家药品监督管理局药品审评中心于2021年2月发布了《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，规定口服固体制剂的多种药学变更情形（如重大变更、中等变更、部分微小变更及增加规格等）均需进行变更前后的溶出曲线对比研究，研究结果关系到变更分类的界定以及是否能够豁免生物等效性研究，于2022年4月发布了《关于公开征求〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉中溶出曲线研究条件的问答（征求意见稿）》意见的通知》。申请单位应按照最新技术要求执行。
13、生物制品的场地变更如何申请检查？
答：生物制品的生产场地变更应按照《已上市生物制品药学变更研究指导原则（试行）》开展研究，如属于重大变更，应向国家局药品审评中心提交材料，待批准后，同步提交生产场地变更检查、GMP符合性检查的申请资料；如属于中等变更，同步提交产场地变更检查、GMP符合性检查的申请资料。
14、根据《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）要求，“药品生产场地变更涉及高风险品种、特殊剂型制剂、生物制品、新建生产线以及委托生产等情形，省局将通知检查分局开展抽样”，对于涉及上述情形需抽样检验的，能否与审评并联开展？
答：省局160号文件明确“根据《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则要求实施一门受理、并联办理”，抽样检验可以与技术审评同时开展。企业可以在提交药品上市后生产场地变更申报资料的同时，向省局提出抽样检验申请。
15、药品上市后生产场地变更抽样检验的流程是什么？
答：对于需进行抽样检验的品种，企业可在将生产场地变更申报资料提交省局行政许可受理中心的同时向省局行政审批处提出抽样申请，符合要求的省局行政审批处开具抽样单、检验单，抽样检验完成后，企业将抽样记录单及检验报告（各1份）交至省局行政审批处。目前，省局正在开发药品上市后生产场地变更审评审批信息化系统，后续企业可在系统上直接申请药品上市后生产场地变更抽样及检验，并在抽样检验完成后及时上传抽样记录单及检验报告。
16、药品上市后生产场地变更抽样检验的批次数有何要求？需进行抽样检验的品种涉及多规格时，如何确定抽取样品的规格？
答：原则上，特殊剂型制剂、多组分生化药注射剂、中药注射剂、生物制品抽取3批样品，其他制剂抽取1批样品，省内持有人委托药品生产企业生产的，每个品种抽取3批样品。需进行抽样检验的品种涉及多规格时，企业应对不同规格产品进行风险评估，根据评估结果选取抽样检验的规格，并在《药品生产情况信息表》备注栏中明确选取该规格抽样检验的理由。
17、按照《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）文件要求，场地变更注册检验由持有人或药品生产企业所在地省级或者江苏省内所在地设区市药品检验机构负责，省市两级药品检验机构的具体业务如何分工？
答：企业可自行选择，提前与药品检验机构充分沟通，确定拟送检的药品检验机构后，在《药品生产情况信息表》备注中说明。
药品上市后生产场地变更常见问题解答(二)
（特别声明：该问答是基于现行政策法规和技术指导原则下的认知和理解，同时结合我省药品上市后生产场地变更工作实际，对已发现的共性问题进行汇总，仅供我省药品上市许可持有人和药品生产企业参考，如国家药品监督管理局有新的规定，从其规定。）
1、委托生产中药注射剂、多组分生化药的，需提交哪些研究申报资料？
答：江苏省内药品上市许可持有人拟委托生产中药注射剂、多组分生化药的，除了要按照《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）要求提交品种研究申报资料外，还应当根据《国家药监局关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告》（2023年第132号）要求，对拟委托生产的中药注射剂或者多组分生化药开展化学成分研究、定性定量分析方法研究、生物学质控方法研究、持续稳定性考察研究、全面毒理学研究和药品上市后研究，并提交相关研究资料。
2、《关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知》（苏药监审批函〔2021〕160号）规定，“药品生产场地变更涉及高风险品种、特殊剂型制剂、生物制品、新建生产线以及委托生产等情形，省局将通知检查分局开展抽样”，此处的高风险品种指的是哪些？
答：中药注射剂、多组分生化药注射剂。
3、原料药生产场地变更的，需要进行抽样检验吗？
答：原则上不需要。
4、新修订《药品生产监督管理办法》实施前取得药品委托生产批件的品种，批件到期需要继续委托生产且受托生产条件没有改变的，需要进行抽样检验吗？
答：原则上不需要。
关于进一步规范药品上市后生产场地变更管理要求的通知
苏药监审批函〔2021〕160号
省局各检查分局，省食品药品监督检验研究院、省局审评中心、省局审核查验中心，各设区市（食品）药品检验所（中心），各相关企业：
为贯彻落实《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》有关规定，进一步规范我省药品上市后生产场地变更管理，现就有关事宜通知如下：
一、江苏省内药品上市许可持有人（以下简称持有人）或药品生产企业内部变更生产场地、持有人变更生产企业（包括变更受托生产企业、增加受托生产企业、持有人自行生产变更为委托生产、委托生产变更为自行生产）的，持有人或药品生产企业应当按照《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则要求进行研究、评估和必要的验证，确保能够持续稳定生产出与原药品质量和疗效一致的产品。
二、持有人或药品生产企业按申报原则（见附件1）和申报资料（见附件2）有关要求向省局行政许可受理中心申报。省局根据《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则要求实施一门受理、并联办理。省局审评中心负责开展技术审评；省局审核查验中心负责现场检查申报资料的技术审查和评定，以及现场检查的组织安排和风险判定；省局检查分局负责开展抽样，相关药品检验机构进行检验；经省局综合评定符合要求的，对其《药品生产许可证》相关信息予以变更，并对药品注册信息予以更新。
三、药品生产场地变更的同时，如药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项一并发生变更的，持有人或药品生产企业应说明其他变更有关情况，省局将在注册信息变更中标注:“该药品同时发生（药品处方、生产工艺、质量标准等）变更，获得批准或备案完成后方可生产上市”。
四、药品生产场地变更的现场检查一般包括《药品生产许可证》变更现场检查、GMP符合性检查和生产现场核查，省局审核查验中心依风险确定检查内容，相关检查可同步实施。
药品生产场地变更涉及高风险品种、特殊剂型制剂、生物制品、新建生产线以及委托生产等情形，省局将通知检查分局开展抽样。样品由持有人或药品生产企业所在地省级药品检验机构或江苏省内所在地设区市药品检验机构进行检验，国家规定由指定药品检验机构进行检验的药品除外。
五、未完成生产场地变更相关研究的品种，确需更新生产场地信息的，持有人应向省局提交情况说明和相关资料，经省局研究同意后，对药品注册信息予以更新，并注明该药品未完成生产场地变更相关研究、不得生产上市等内容。
六、生物制品变更药品生产场地的，持有人应当按照相关规范性文件和变更技术指导原则要求进行研究验证，按照《药品上市后变更管理办法》第十六条等有关要求执行。
七、已通过审评审批的原料药生产企业内部变更生产场地的，参照以上要求执行，原料药登记人应当及时在登记平台更新变更信息。
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