放射性药物

放射性药物，接送孩子13825404095由于其特殊性，在生产管理GMP、申请注册等方面，国家有其特殊规定，以下是主要的一些特殊要求。

A.2010年版GMP“放射性药品”专论

定义

　　本要求中所指的放射化学品、药盒及制剂的定义如下：

　　放射化学品：系指直接用于放射性药品制剂的制备，含有放射性核素的物质。

　　药盒：系指与放射化学品配套使用，临用前快速配制放射性药品的一组待标记配体、还原剂、氧化剂、分离剂等组份的总称。

　　制剂：系指放射性核素与其他原料经过加工后制成的放射性药品。

 

第一章  范围和原则

        第一条  本附录适用于含放射性核素的用于临床诊断或者治疗的制剂及其标记药物，包括医用放射性核素发生器及其配套药盒、正电子类放射性药品、放射性体内植入制品、即时标记放射性药品、放射免疫分析药盒、其他反应堆和加速器放射性药品。

第二条  放射性药品的生产管理、质量管理、储存、运输、安全、防护等应当符合国家相关规定和药品生产质量管理规范（2010年修订）及附录要求，其中涉及放射性药品特殊要求的，以本附录为准。

第三条  产品有效期或所含核素半衰期小于30天的放射性药品，根据国家食品药品监督管理部门制定的相关放射性药品质量控制指导原则，经企业质量管理部门对生产过程和影响质量的关键参数进行风险评估后，可边检验边放行。

 

第二章  机构与人员

第四条  企业设置的机构应与放射性药品特性和辐射安全相适应，明确各部门职责和人员的岗位职责。

第五条  企业应当配备具有放射性药品相应专业知识的生产、质量管理人员和技术人员，其中生产管理负责人、质量管理负责人及质量受权人应符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）相关人员资质要求，并具有核医（药）学或相关专业知识和工作经验，能够在生产、质量管理中履行职责。

第六条  企业各岗位人员应当进行与其岗位相适应的专业知识和辐射防护知识培训。

      

第三章  厂房设施与设备

第七条  厂房设施应根据生产工艺及辐射安全等各方面的要求，综合考虑，合理布局。

第八条  厂房应与生产工艺相适应，符合国家辐射防护的有关规定，取得相关行政主管部门核发的辐射安全许可证明文件。

第九条  放射性工作区与非放射性工作区应有效隔离。不同放射性核素生产操作区应严格分开，防止混淆。

第十条  无菌放射性药品生产应当在专门区域内进行，并符合洁净度级别要求。操作放射性核素应在相对负压、具备辐射防护措施的封闭环境下进行。操作挥发性放射性核素还应具有专用设施，排风口具备有效的去污处理措施。即时标记生产中使用的单向流工作台可在正压的情况下操作。无菌放射性药品的操作区，其周围应当是相对正压的洁净区。

第十一条  除有充分风险评估依据，来自放射性洁净区的空气不可循环使用。放射性洁净区的空气如循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。即时标记药品洁净区空气可以循环使用。

第十二条  放射性核素工作场所的地面和工作台应便于去污。

第十三条  放射性药品生产、检验、包装、运输应配备与放射性剂量相适应的防护装置。

第十四条  放射性药品生产区出入口应设置去污洗涤和更衣的设施，出口应设置放射性污染检测设备。

第十五条  放射性药品的生产操作应当在符合下表中规定的相应级别的洁净区内进行，未列出的操作可参照下表在适当级别的洁净区内进行：

洁净度

级别

 

放射性药品生产操作示例

 

C级背景下的局部A级

 

未采用除菌过滤工艺的非最终灭菌的反应堆和加速器放射性药品（小容量注射剂）的制备、过滤

非最终灭菌的反应堆和加速器放射性药品（小容量注射剂）的灌装

医用放射性核素发生器的灌装及配套无菌产品的生产

放射性药品配套药盒（冻干粉针剂）的灌装、冻干和转运

正电子类放射性药品（小容量注射剂）的灌装

即时标记放射性药品（小容量注射剂）的标记和灌装

无菌体内植入制品的分装与密封

无菌药品直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放

 

C级

 

采用除菌过滤工艺生产的非最终灭菌的反应堆和加速器放射性药品（小容量注射剂）的制备和过滤

最终灭菌的反应堆和加速器放射性药品（小容量注射剂）的灌装

医用放射性核素发生器的物料准备和组装

放射性药品配套药盒（冻干粉针剂）的物料准备、产品配制

正电子类放射性药品自动合成环境（操作箱）

即时标记放射性药品（小容量注射剂）的淋洗

采取密闭方式（操作箱）生产无菌放射性药品的环境

无菌体内植入制品的清洁和灭菌以及使用前需灭菌的体内植入制品清洁、分装与密封

直接接触无菌药品的包装材料和器具的最终灭菌

 

D级

 

口服制剂的物料准备、产品配制和灌装或分装

正电子类放射性药品制备的密闭设备外环境

无菌体内植入制品的焊封

直接接触非无菌药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装

放射免疫分析药盒的生产

 

第十六条  动态监测可能造成尘埃粒子计数器损坏、环境污染等危害时，可在设备调试、维护和模拟操作期间进行净化空气悬浮粒子和微生物测试。

第十七条  放射性生产区空气净化系统的送风、压差应能有效防止放射性核素外溢。

第十八条  贮存放射性物质的场所应安全可靠，具有防火、防盗、防泄漏等安全防护措施。

第十九条  放射性物质包装容器如需重复使用，应有专用的去污处理场所。

第二十条  企业应当根据生产需要配备制药用水制备系统或外购灭菌注射用水。外购灭菌注射用水的，应当对供应商进行审计，确定其资质和质量符合要求后方可购入。制药用水的贮存和使用应有防止微生物滋生的措施。

第二十一条  企业应配备与放射性药品生产和质量控制相适应的仪器与设备。

 

第四章  物料管理

第二十二条  放射性物质和非放射性物质应严格分开存放。放射性物质应专库或专柜存放，专人保管，专册登记。

第二十三条  物料、中间产品和成品在厂区内流转应有避免混淆和污染及辐射防护的措施。

      

第五章  生产管理

        第二十四条  放射性工作区域应有明显的放射性标志。

        第二十五条  不同核素的药品不得在同一操作箱生产。生产含有同一核素的不同品种和规格的药品时，应采取有效防止污染和混淆的措施。

第二十六条  即时标记放射性药品每日使用同一钼锝发生器一次洗脱液和相同批号配套药盒进行标记的同种制剂，可作为一批管理。如满足上述条件，钼锝发生器同一日淋洗多次，每次制备的制剂作为亚批管理。保证产品可追溯。

第二十七条  放射性工作区与非放射性工作区的工作服不得混用，清洁工具应严格分开使用和存放。

第二十八条  放射性工作区使用的工作服和其他器具，清洗前应进行放射性污染监测，已被污染的未去污前不得继续使用。

第二十九条  成品外包装应贴有标签和放射性药品标志，并附产品说明书。根据辐射防护需要，内包装可以在生产前粘贴标签。

第三十条  重复使用的包装容器，应按规定清洗。

      

第六章  质量管理

第三十一条  应当结合药品质量管理和辐射防护要求，运用风险管理方法确定放射性药品生产相关的确认和验证范围。

第三十二条  使用自动合成设备和计算机软件控制系统生产放射性药品的，应进行确认或验证，一年至少验证一次。发生变更时，应进行重新验证。

第三十三条  边检验边放行的放射性药品,应根据国家食品药品监督管理局制定的放射性药品质量控制指导原则，完成规定的检验和放行审核，符合规定后方可放行。

第三十四条  放射性药品在检验前可贮存一段时间使其衰变到适合实验操作后尽快完成所有检验。

第三十五条  企业应建立放射性药品追踪系统，及时发现和控制质量安全不良事件，并向临床相关人员提供必要的信息和技术指导。

第三十六条  物料的留样量至少能满足鉴别需要。放射性成品留样量应当能够满足注册批准的质量标准2倍的全检量。放射性药品留样保存时间应在药品有效期后30天以上。

第三十七条  企业应建立药品不良反应报告和监测管理制度，制定相应操作程序。发现患者受到放射性超剂量危害，或出现药品不良反应，应及时采取有效的措施控制，详细记录事件的经过、评价、调查和处理等有关情况，并按规定上报。

第三十八条  对于边检验边放行的放射性药品，企业发现存在质量问题的，应立即通知使用单位停止使用。

        第三十九条  不合格产品、退回和召回的产品，应在质量管理部门监督下根据放射性有关规定进行处置。

      

第七章  辐射安全管理

第四十条  企业应当按照国务院《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》的要求，加强放射性药品生产、销售、使用、运输、储存和安全管理，依法取得《辐射安全许可证》。

第四十一条  应对生产、检验、维修等相关人员进行辐射剂量监测，按规定进行职业健康体检。

    第四十二条  从事放射性药品生产操作人员，应配备防护用品。

第四十三条  应配备放射性废物专用容器，生产过程中产生的放射性废物、废液、废气的贮存和处理应符合国家有关规定。

 

第八章  附  则

        第四十四条  术语。

（一）放射性核素发生器：是指可以从较长半衰期核素（母体）分离出由它衰变而产生的较短半衰期核素（子体）的一种装置。

（二）放射性药品配套药盒：是指按工艺处方预先分装的含待标记配体、还原剂或氧化剂等组分，可直接加入放射性核素进行标记，快速制备放射性药品制剂的产品。

（三）即时标记放射性药品：是指利用放射性核素发生器淋洗得到洗脱液，然后将其加入放射性药品配套药盒中制备而得到的一类放射性药品。

（四）正电子类放射性药品：是指含有发射正电子的放射性核素的药品。

B、放射性药品申报资料和要求

　　（一）申报资料项目要求

1.申报放射性药品

应当按照放射化学品、药盒及制剂，参照化学药品相应类别及《申报资料项目》要求分别组织申报资料。

　　（一）综述资料

　　1.药品名称。

　　2.证明性文件。

　　3.立题目的与依据。

　　4.对主要研究结果的总结及评价。

　　5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

　　6.包装、标签设计样稿。

　　（二）药学研究资料

　　7.药学研究资料综述。

　　8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

　　9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

　　10.质量研究工作的试验资料及文献资料。

　　11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

　　12.样品的检验报告书。

　　13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

　　14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

　　15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　（三）药理毒理研究资料

　　16.药理毒理研究资料综述。

　　17.主要药效学试验资料及文献资料。

　　18.一般药理学的试验资料及文献资料。

　　19.急性毒性试验资料及文献资料。

　　20.长期毒性试验资料及文献资料。

　　21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

　　23.致突变试验资料及文献资料。

　　24.生殖毒性试验资料及文献资料。

　　25.致癌试验资料及文献资料。

　　27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

　　（四）临床试验资料

　　28.国内外相关的临床试验资料综述。

　　29.临床试验计划及研究方案。

　　30.临床研究者手册。

　　31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

　　32.临床试验报告。

2.申报诊断用放射性药品

　　（一）综述资料

　　1.药品名称。

　　2.证明性文件。

　　3.立题目的与依据。

　　4.对主要研究结果的总结及评价。

　　5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

　　6.包装、标签设计样稿。

　　（二）药学研究资料

　　7.药学研究资料综述。

　　8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

　　9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

　　10.质量研究工作的试验资料及文献资料。

　　11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

　　12.样品的检验报告书。

　　13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

　　14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

　　15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　（三）药理毒理研究资料

　　16.药理毒理研究资料综述。

　　17.主要药效学试验资料及文献资料。

　　18.一般药理学的试验资料及文献资料。

　　19.急性毒性试验资料及文献资料。

　　20.长期毒性试验资料及文献资料。

　　21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

　　22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。

　　23.致突变试验资料及文献资料。

　　26.依赖性试验资料及文献资料。

　　27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

　　（四）临床试验资料

　　28.国内外相关的临床试验资料综述。

　　29.临床试验计划及研究方案。

　　30.临床研究者手册。

　　31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

　　32.临床试验报告。

 

3.申报放射化学品、药盒

申报药盒时还应报送制剂项下要求的资料。

　　（一）综述资料

　　1.药品名称。

　　2.证明性文件。

　　3.立题目的与依据。

　　4.对主要研究结果的总结及评价。

　　5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。

　　6.包装、标签设计样稿。

　　（二）药学研究资料

　　7.药学研究资料综述。

　　8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。

　　9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。

　　10.质量研究工作的试验资料及文献资料。

　　11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。

　　12.样品的检验报告书。

　　13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。

　　14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。

　　15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。

　　（三）药理毒理研究资料

　　16.药理毒理研究资料综述。

　　19.急性毒性试验资料及文献资料。

　　20.长期毒性试验资料及文献资料。

　　21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。

　　23.致突变试验资料及文献资料。

　　24.生殖毒性试验资料及文献资料。

　　25.致癌试验资料及文献资料。

　　27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。

　　（四）临床试验资料

　　28.国内外相关的临床试验资料综述。

　　29.临床试验计划及研究方案。

　　30.临床研究者手册。

　　31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。

　　32.临床试验报告。

 

　　（二）申报资料项目说明

　　1.资料项目8按下列要求报送：

　　（1）放射化学品：应提供所用核素生产方式的选定、照射条件、核反应式、辐照后靶材料的化学处理工艺（附化学反应式及工艺流程图），详细操作步骤，可能产生的放射性核杂质，精制（纯化）方法，所用化学试剂（特别是靶材料）的规格标准及分析测试数据，国内外有关文献资料。

　　（2）药盒：应提供药盒处方选定的依据及制备工艺路线、反应条件、操作步骤，药盒中各组份原料的质量标准。若某一组份为自行制备，应提供详细的合成路线选定的依据、合成工艺流程、化学反应式、反应条件、操作步骤、投料量、收得率及可能产生或夹杂的杂质，各步中间体质控方法，最终产品精制（纯化）的方法，原料的质量标准，国内外有关文献资料。

　　（3）制剂：应提供制剂的处方选定的依据、制备工艺、反应条件、操作步骤、精制或纯化的方法，原料的质量标准及分析测试数据，国内外有关文献资料。

　　2.资料项目9按下列要求报送：

　　（1）放射化学品：应当提供其结构确证的试验资料（图谱、数据及综合解析等）以及国内外文献资料。若含有国家标准尚未收载的放射性核素，还应提供该核素的衰变纲图，确证其核性质的试验数据（或图谱）以及与国内外公认的该核素的核性质进行比较的试验资料及文献资料。

　　（2）药盒：应提供药盒的详细组份及其用量，并说明各组份在药盒中的作用。自行制备的组份，应当提供其结构确证的试验资料（图谱、数据及综合解析等）以及国内外文献资料。

　　（3）制剂：应当提供确证其结构的试验数据。如确有困难，应说明理由，并进行合理推断可能存在的结构或引用文献依据。

　　3.资料项目10按下列要求报送：

　　（1）放射化学品：应当根据样品的特性和具体情况确定理化常数研究项目、纯度检查内容、含量测定方法以及方法确定的依据等。如：放射性核纯度及主要核杂质的含量、放射性活度、化学纯度等，并提供详细测定方法和测定数据。

　　（2）药盒：应提供性状、鉴别、溶液的澄清度、pH值等分析测试方法、原理及数据，主要组份含量测定方法的选定及试验研究数据，无菌、细菌内毒素检查方法及限度的研究资料。

　　（3）制剂：应当提供理化性质、性状、鉴别及原理、pH值、放射性核纯度（包括主要核杂质）、放射化学纯度、放射性活度、化学纯度的测定方法及试验数据等资料。若为注射液还应提供无菌、细菌内毒素检查方法及数据，细菌内毒素限度规定的依据等资料。

　　4.资料项目17按下列要求报送：

　　（1）诊断用放射性药品：应当提供实验动物的靶器官及全身显像或模拟临床功能测定试验的研究方法、试验条件和结果解释等资料，试验观察各时限的显像或功能测定结果的图像照片或其复印件。

　　（2）治疗用放射性药品：应当提供治疗主要适应症的动物模型试验资料，并提供本品或同类药物国内外有关药效学研究的详细文献资料。

　　5.资料项目19按下列要求报送：

　　注册分类1和3的放射性药品主要原料，应当进行小鼠急性毒性试验，药盒及制剂可进行异常毒性试验。若主要原料的合成精制产量有限，临床用量又极微，也可采用异常毒性试验。

　　6.资料项目20按下列要求报送：

　　（1）注册分类1的治疗用放射性药品，应当提供大鼠和狗的长期毒性试验资料，医学内照射吸收剂量（MIRD）的试验资料及文献资料。

　　（2）注册分类1的诊断、治疗用放射性药品，应当提供药品中放射性核素完全衰变后的内照射吸收剂量，人体靶器官和非靶器官的吸收剂量的估算或国外相同或同类药物的文献资料。

　　（三）临床试验要求

　　放射性药品的临床试验，一般按照化学药品相应类别的要求进行。特殊情况下，临床试验的病例数在满足统计学要求的情况下可适当调整。

 

 

C、关于加强治疗用放射性密封籽源管理工作的通知

国家药品监督管理局2002年发布（本通知已废止，但仍有借鉴意义）

    治疗用放射性密封籽源是将放射性核素密封在金属或复合材料中，作为放射源植入体内。国际上大量的临床试验表明，“治疗用放射性密封籽源”（以下简称“密封籽源”）植入体内后，近距照射某些肿瘤，是一种损伤较少、疗效较好的治疗方法。虽然“密封籽源”植入体内其放射性装置不参与体内吸收、分布、代谢，但植入体内后“密封籽源”即不再取出。为了规范“密封籽源”的研制、注册、生产和使用，现将加强对密封籽源管理的有关事项通知如下：

    一、持有《放射性同位素工作许可证》的单位方可从事“密封籽源”的研制工作。

    二、申请“密封籽源”临床研究和生产的单位需报送有关资料（附件1），并填写申请表（附件2）径报国家药品监督管理局审批。

    三、国家药品监督管理局安全监管司组织现场考核，考核结果由安全监管司送药品注册司，药品注册司将现场考核结果连同“密封籽源”的申报资料一并进行受理、审评、并最终审批。

    四、持有《放射性药品生产经营许可证》的单位方可从事“密封籽源”的生产、经营
工作。

    五、持有《放射性药品使用许可证》的医疗机构方可使用“密封籽源”。

 

附件1：

                       治疗用放射性密封籽源注册申报资料

    一、本品研究工作的摘要（1500字以内）。

    二、本品名称（包括品名、英文名、汉语拼音名，以及拟采用的商品名，并说明命名的依据）；选题的目的与依据，国内外有关本品的研究现状或生产、使用情况的综述。（附国内外文献资料时，应附中文摘要，并提供国内外有关专利保护检索资料）。

    三、工艺研究资料，生产过程中质量控制项目、测试方法和数据及有关文献资料。

    四、原材料（包括核素、外壳材料以及载体）的规格标准、来源及分析测试数据和有关文献资料。

    五、主要有效性试验资料或本品与同类上市产品质量检验数据比较及有关文献资料。

    六、生物学评价资料（包括细胞毒性试验、皮内刺激试验、致敏试验、溶血试验、遗传毒性试验及植入试验，如必要还要进行慢性毒性试验）。

    七、密封籽源外壳材料质量标准（如已有国家标准，则其应符合相应的国家标准）、生产工艺、消毒方法；如所用外壳材料的生产工艺、消毒方法和外壳材料的用途与同类上市产品相同，并能提供相应的资料，则可用文献资料代替。

    八、安全性能资料（5级温度试验、3级压力试验、2级冲击试验（可参考《密封放射源分级》（GB4075-83））。

    九、稳定性资料（贮存期内的泄漏性试验和外观形状试验）以及外壳材料的体内生物降解（可用电化学试验研究）及文献资料。

    十、运输、保存条件及有效期资料。

    十一、本品的质量标准（草案）起草说明和生产企业自检报告书，并提供放射性活度测定用的标准品。起草说明应包括质量标准中检测项目的确定、方法选择及限度范围制定的依据。

    十二、中国药品生物制品检定所复核的质量标准及三批样品的检验报告书。

    十三、临床试验研究的方案及供临床医师参考的医学内照射剂量等的研究资料或文献资料。

    十四、临床试验总结资料（包括知情同意书，伦理委员会批准件）。

    十五、根据临床试验情况，修订的产品质量标准及其起草说明。

    十六、产品包装材料及其选材依据。

    十七、标签及说明书样稿。