抗微生物药物耐药性（AMR）已成为全球亟待解决的重大公共卫生挑战，对人类健康构成严重威胁。随着AMR问题的日益严峻，全球及我国在细菌耐药流行趋势、新型抗感染治疗药物研发等方面均出现了新的变化。为全面梳理这些进展，《感染医线》特邀中华医学会细菌感染与耐药防治分会主任委员、复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长王明贵教授，对2024年度细菌耐药领域的关键进展进行深度盘点与解读。
抗微生物药物耐药性（AMR）已成为全球面临的重要挑战之一。全球疾病负担（GBD）研究显示[1]，2021年全球与细菌性AMR相关的死亡病例数估计达到471万，其中114万例的死亡是由细菌性AMR直接导致的。这项研究通过对1990-2021年的多项相关数据进行系统分析，展示了细菌性AMR对不同年龄段和地区的影响，尤其是70岁以上的老年人群，2021年因耐药菌感染死亡人数较2019年显著上升，而儿童死亡人数减少。这一趋势不仅反映了老年人群抗菌药物使用的增加，还与全球人口老龄化和慢性病的普遍存在密切相关。同时，研究还预测，如果不采取有效干预措施，2025年到2050年，AMR将直接导致总计超3900万人死亡，这无疑对全球公共卫生构成了严峻的威胁。
△1990年和2021年可归因于AMR和与AMR相关的死亡病例数（按年龄划分）[1]
在全球范围内，AMR问题的复杂性在于不同地区之间的资源分配和优先程度存在差异。一项发表于《柳叶刀-全球健康》（The Lancet Global Health）的研究指出[2]，南北半球在应对AMR方面存在显著的不平等。北半球国家通常拥有更强的公共卫生体系和更高的抗菌药物研发投资，重点关注新药的开发。而南半球国家则面临基础设施不足、疫苗接种率低和卫生条件差等挑战，迫切需要改善感染预防措施，如清洁水源和安全卫生设施。研究强调，南半球国家在应对AMR中处于劣势，呼吁全球领导人重新审视这一不平等现象，以确保在AMR问题上没有国家被落下。
在医院环境中，AMR对患者的影响尤为明显。一项我国多家医院参与的国际多中心、前瞻性、队列研究评估了医院发作（HO）与社区发作（CO）碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）血流感染（BSI）的患者结局[3]。研究结果表明，HO CRE BSI患者的30天死亡率显著高于CO CRE BSI患者（33% vs. 21%；P＜0.001）。尽管HO CRE BSI患者年龄更低且合并症更少，但其病情更为严重，导致治疗结果不佳。这一发现进一步强调了实施创新医院感染控制措施、采用先进的AMR监测手段以及开发预测肠杆菌目细菌对碳青霉烯类药物耐药性的方法的重要性。
△CO和HO CRE BSI患者的30天全因死亡率KM曲线[3]
在我国，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的流行也引起了广泛关注。一项研究[4]针对2016-2020年在我国40家医院收集的1 017株CRKP分离株进行了纵向分析。研究发现，KL64和KL47是最常见的荚膜类型，分别占59.5%和25.9%。此外，研究还分析了CRKP的耐药性和毒力因子的变化，尤其是高毒力CRKP（hv-CRKP）的比例在逐年上升，从2016年的28.2%增加到了2020年的45.7%（P=0.0061）。这一趋势不仅反映了我国在AMR方面的严峻形势，也为未来开发针对CRKP的疫苗提供了重要的流行病学数据。
△2016-2020年从中国26个省份收集的CRKP分离株的荚膜基因型和耐药分析[4]
02 2024年细菌耐药领域研究进展世界卫生组织（WHO）细菌类重点病原体目录（BPPL）更新WHO发布的BPPL是全球AMR应对策略的重要工具。该目录旨在识别和优先考虑对人类健康构成重大威胁的耐药细菌，以指导抗菌新药的研发和公共卫生干预措施。随着AMR问题的日益严重，更新的BPPL对于制定有效的应对策略至关重要。
在2024年的更新中，WHO根据新证据和专家意见，对15种耐药细菌进行了重新分级，分为关键、高度和中度优先级[5]。关键优先级病原体包括CRE、三代头孢菌素耐药肠杆菌（3GCRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）以及利福平耐药结核分枝杆菌。这些病原体在全球范围内造成了重大的疾病负担，被视为全球最紧迫的公共卫生威胁。
此次更新的一个重要变化是，3GCRE被单独列为关键优先级病原体，这反映了其在低收入和中等收入国家中日益增加的疾病负担。此外，碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）在此次更新中从关键优先级下调至高度优先级，表明近期报告的耐药性有所下降，但仍需持续关注和研究。
WHO的更新强调了需要采取全面的公共卫生措施来应对AMR，包括提高感染预防、诊断和恰当治疗的可及性。这些措施有助于减轻耐药性对公共卫生的影响，并确保各国在应对这一全球性挑战时能够齐头并进。
△WHO BPPL 2024[5]
耐药监测与防控在应对AMR方面，耐药性监测工作发挥着关键作用。我国主要通过两个全国性的监测网络——中国细菌耐药监测网（CHINET）和全国细菌耐药监测网（CARSS），来监测全国细菌耐药形势，为政策制定提供科学依据。
CHINET和CARSS自成立以来，积累了大量耐药监测数据。复旦大学附属华山医院抗生素研究所团队回顾了这两大监测网过去的18年的数据[6]，结果显示，我国临床分离的革兰阴性菌（G-菌）与革兰阳性菌（G+菌）菌株比例约为7:3，且G-菌通常具有更高的耐药性。例如，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌的流行率约为50%，鲍曼不动杆菌-醋酸钙复合体（ABC）对碳青霉烯类药物的耐药率约为66%。尽管如此，2018年至2022年间，碳青霉烯耐药ABC的流行趋势有所下降。此外，万古霉素耐药肠球菌（VRE）的流行率较低；从2005年到2022年，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）和CRPA的检出率也呈下降趋势。CHINET数据显示，CRKP的流行趋势从2005年的2.9%（亚胺培南耐药）增加到2018年的25.0%，随后逐渐下降至2022年的22.6%。
△MRSA在不同年龄组人群中的流行率（左）和铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率（右）[6]
CHINET 2024年上半年细菌耐药监测结果显示[7]，与2023年相比，流感嗜血杆菌和A群链球菌的检出率增加。碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）仍是临床需要重点关注的耐药病原体。MRSA的检出率为30%，呈轻微上升趋势。此外，近年来万古霉素耐药屎肠球菌的检出率呈上升趋势，需予以关注。
△粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药物的耐药率[7]
从《抗菌药物临床应用指导原则》到《遏制细菌耐药国家行动计划》，再到《遏制微生物耐药国家行动计划》，我国在过去20年间陆续发布多项政策文件，旨在提升临床抗菌药物管理水平，有效遏制AMR的发展与传播。在这些文件的指导下，临床切实落实了各项措施，使得临床抗菌药物的使用更趋合理化，关键病原体的耐药率得以控制并呈现出下降趋势。总体而言，细菌耐药性是动态变化的全球性问题，需要我们持续关注和研究，并根据最新监测数据及时进行调整和应对。
新型诊断技术在病原学诊断方面，宏基因组二代测序（mNGS）技术因其具有无偏倚、广覆盖、高通量、快速精准等优势，近年来在临床感染性疾病诊断中得到了广泛应用。《自然-医学》（Nature Medicine）发表的一项研究评估了脑脊液（CSF）mNGS在中枢神经系统感染（CNSI）中的检测性能[8]，研究纳入了2016年6月到2023年4月的4 828份样本。结果显示，mNGS的灵敏度、特异度和准确性分别为63.1%、99.6%和92.9%。与血清学间接检测（28.8%）、CSF（45.9%）和非CSF（15.0%）样本的直接检测相比，mNGS展现了更高的灵敏度。这些结果支持常规使用mNGS诊断疑似CNSI。
△a mNGS检测到的微生物数量和类型；b mNGS检测到的细菌种类
除此之外，2024年美国感染性疾病周（IDWeek 2024）一项口头报告介绍了通过mNGS数据结合宿主基因表达和机器学习诊断CNSI的研究[9]。该研究采用回顾性观察设计，纳入2016年6月至2023年4月期间进行CSF mNGS检测的成年和儿童患者，根据CSF mNGS检测的RNA基因表达/宿主反应数据，开发了一个人工智能-机器学习（AI-ML）模型。研究结果表明，AI-ML模型在所有诊断类别中可达到约80%的灵敏度、95%的特异度和90%的准确性。使用AI-ML模型进行宿主反应分析是对mNGS检测的补充，可提高不明原因中枢神经系统综合征的诊断率。
△AI-ML模型在不同类别中的诊断效能
与第一代测序相比，二代测序技术具有更高的测序通量、更低的成本和更快的测序速度，在感染性疾病诊断、肿瘤学和遗传病检测等领域均展现出优势。为了规范这一技术的应用，我国于2020年发布了《中国宏基因组学第二代测序技术检测感染病原体的临床应用专家共识》[10]，为mNGS技术在感染性疾病诊断中的应用提供了指导。随后，多个学科领域相继发布了相关共识，推动mNGS技术的规范化应用。2024年，《靶向高通量测序在感染性疾病中应用与实践专家共识》[11]的发布，进一步推动了二代测序技术在感染性疾病诊断和治疗中的应用。这些共识文件的发布，反映了我国在推动精准医疗和提高感染性疾病诊断能力方面的积极进展。
新药研发与应用在过去一年中，全球迎来了一些重要的新药研发进展。2024年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了12种值得关注的新药（Notable Approvals），其中就包括一种口服抗菌药物，即硫培南/丙磺舒（sulopenem etzadroxil/probenecid）。该药被批准用于治疗成年女性由特定细菌（大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌或奇异变形杆菌）引起的非复杂性尿路感染（uUTI）[12]。该药的批准为治疗选择有限或没有其他口服抗菌治疗选择的患者提供了新的治疗方案。
国内方面，国家药品监督管理局（NMPA）也批准了一些重要的抗菌新药。其中，舒巴坦-度洛巴坦用于治疗由ABC敏感分离株所致的医院获得性细菌性肺炎（HABP）、呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP）。此前进行的全球多中心、随机、对照、Ⅲ期、非劣效性ATTACK研究显示[13]，舒巴坦-度洛巴坦治疗碳青霉烯耐药ABC（CRABC）感染的28天全因死亡率不劣于黏菌素（19% vs. 32%），且肾毒性发生率更低（13% vs. 38%）。
此外，亚胺培南/西司他丁-瑞来巴坦于12月份在国内获批，用于治疗18岁及以上患者由敏感革兰阴性菌引起的HABP/VABP、复杂性尿路感染（cUTI，包括肾盂肾炎）和复杂性腹腔内感染（cIAI）。RESTORE-IMI 1研究评估了亚胺培南/西司他丁-瑞来巴坦对比黏菌素+亚胺培南治疗亚胺培南不敏感细菌感染的疗效和安全性，结果显示，亚胺培南/西司他丁-瑞来巴坦在改良微生物意向治疗（mMITT）人群（符合要求的基线病原体和≥1剂研究治疗）中的总体良好反应率与黏菌素+亚胺培南相当（71% vs. 70%）[14]。RESTORE-IMI 2研究则对比了亚胺培南/西司他丁-瑞来巴坦对比哌拉西林/他唑巴坦治疗HABP/VABP的有效性和安全性[15]，结果显示，亚胺培南/西司他丁-瑞来巴坦在改良意向治疗（MITT）人群（接受研究治疗的患者，排除基线时仅有G+菌的患者）中的28天全因死亡率不劣于哌拉西林/他唑巴坦（15.9% vs. 21.3%）。
在研药物方面，复旦大学附属华山医院抗生素研究所牵头国内多家研究中心参与了一项重要的国际多中心Ⅲ期研究[16]，该研究评估了氨曲南-阿维巴坦对比美罗培南治疗G-菌严重感染的安全性和有效性。结果显示，两组意向治疗（ITT）人群的临床治愈率分别为68.4%和65.6%，28天全因死亡率分别为4%和7%。这项研究为氨曲南-阿维巴坦的新药审批及临床应用提供了重要依据。
在新药研发之外，全球应对AMR的策略还包括优化临床抗菌药物的使用。为此，国家卫生健康委临床抗微生物药物敏感性折点研究和标准制定专家委员会（国家药敏专委会，ChinaCAST）在过去一年中开展了一系列关键工作。ChinaCAST确定了依拉环素对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、鲍曼不动杆菌和金黄色葡萄球菌的流行病学界值（ECOFF）[17]，并发布了中国临床折点[18]。这些工作对于指导临床合理使用抗菌药物、提高治疗效果以及减少耐药性的发展具有重要意义。
03 国内实践与国际合作2024年，感染与耐药防治领域的国内实践与国际合作取得了诸多进展。首先，中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2024）在成都成功举办，本次会议吸引国内外近4 000名专家学者和相关从业人员参与，是推动我国细菌真菌感染和耐药防治发展的重要平台。与会专家分享了细菌真菌感染诊治、医院感染控制、临床影像、临床微生物、临床药理、呼吸、重症、血液、妇科等多学科前沿进展，共谋学科发展未来。
与此同时，培立方项目也迎来了其发展的第十年。该项目作为我国抗菌药物合理应用系统性理论培训项目的典范，已经培养了近20 000名专业人才，覆盖了全国32个省市自治区约5 000家医院。通过培元、培英、培微和中国感控医师研修项目（SHIP）四个子项目，培立方项目为细菌真菌感染诊治、预防和抗菌药物合理应用培训了大量骨干人才，对我国临床抗感染诊疗产生了深远的影响。
此外，2024年世界提高抗微生物药物耐药性认识周（WAAW）期间，“感知域”平台开展了系列宣传活动，邀请了8大领域专家多维度发声，共话“抗微生物耐药”。这些活动提高了公众对耐药性问题的认识，并促进了社会各界的重视和行动，展现了我国在全球AMR问题上的积极姿态。
在国际合作方面，华山抗生素研究所等单位与新加坡国立大学和澳大利亚昆士兰大学的David Paterson教授进行了深度交流，推进了抗微生物耐药性监测网络 - 医疗保健相关感染（ACORN-HAI）项目的合作。该项目旨在建立一个基于临床信息的AMR监测系统，特别是在中低收入国家，以更好地推进感染性疾病的诊治。这一合作不仅加强了国际间的学术交流，也为应对全球AMR问题贡献了中国智慧和力量。
在学术交流的舞台上，我国亦取得了新的进展。第四届多黏菌素国际会议在中国苏州成功举办，这是该会议首次在中国举行。会议聚焦“碳青霉烯类耐药病原菌时代下多黏菌素的机遇与挑战”，吸引了来自五大洲、十五个国家的205位参会者。会议内容覆盖了多黏菌素类药物基础研究、新药研发和临床转化的全链条研究，为全球细菌耐药挑战提供了更多的中国方案，以挽救更多“超级耐药菌”感染患者的生命。
这一系列活动的成功举办及合作项目的推进，不仅极大地促进了我国抗感染领域的蓬勃发展，也为解决全球AMR问题提供了不可或缺的重要助力。
04 未来展望展望未来，细菌耐药防治工作仍面临诸多挑战。随着新的耐药菌株的不断涌现，我们需要持续加强细菌耐药监测与防控力度，提高感染预防、诊断和治疗措施的可及性。同时，新药研发也是应对细菌耐药的重要一环，我们需要不断开发新的抗菌药物和治疗策略，以满足临床需求。此外，加强国际合作与交流，共享耐药防治经验和资源，也是推动全球细菌耐药防治事业发展的关键。相信在全社会的共同努力下，细菌耐药问题将得到有效遏制。
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