FDA Warning Letter中清洁及清洁验证缺陷分享与解读（一）

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前言







众所周知，在FDA监管下，如果被检查企业体系存在较大问题的时候，FDA会在官网上对该企业发布Warning Letter，而这些别人家的“案例”也成了行业内其他企业学习的经验，上篇文章我们对稳定性考察中出现的缺陷进行了分享和解读，本次我们分2篇文章，对FDA近年来Warning Letter中7个关于清洁和清洁验证的案例进行分享和讲解，也希望大家能够在这些案例中吸取教训，完善体系。
01案例一：







20200210 Acino Products, LLC   美国   FDF  

未能做到间隔适当时间，清洁、维护设备和器具，根据药品特性进行消毒和/或灭菌，防止出故障与污染，以免改变药品的安全性、成分、规格、质量或纯度而超出官方或其它既定要求。未制定并遵循设备清洁和维护的书面规程。(21 CFR 211.67(a) 和 (b))

未清洁设备FDA发现用于生产药品的非专用灌装设备很脏，并覆盖有残留物。此外，企业无法提供数据来证明用于生产克霉唑外用溶液的专用生产设备的清洁程序已经过验证。企业还告知FDA检查员，所使用清洁剂与清洁规程中确定的清洁剂不同。此外，企业无法提供生产设备的清洁日志。清洁缺陷是2017年FDA 对企业工厂的检查中曾出现的观察项。

未维护设备FDA观察到企业使用胶带和塑料膜将XX连接到栓剂灌装机上。根据比沙可啶栓剂的批记录，灌装温度应维持在XX°C。企业不能保证灌装设备或XX可以达到或维持灌装操作要求的这一温度。企业也无法提供生产设备的设备维护日志。
企业的回复表示，用胶带和塑料膜连到灌装设备上的XX可将温度控制在±1°C以内，但企业未提供设备确认以支持这一结论。企业表示将对特定设备进行清洁或更换，但未附上系统性CAPA。企业还表示之前对比沙可啶栓剂进行了清洁验证，因为它代表了最坏情况，但未提供支持性文件记录。在对此函的回复中，请提供：1）生产设备的确认报告。2）一份针对清洁有效性的综合独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。请附上残留物的成分，可能未经适当清洁的其它生产设备，以及交叉污染的产品是否已经放行分销的评估。评估应识别清洁规程和做法的任何不足，并涵盖用于生产多个产品的每台生产设备。3）一份评估每台生产设备的清洁规程和做法的综合计划。4）一份基于回顾性评估的CAPA计划，其中包括对清洁工艺和做法的适当整改以及完成的时间表。请提供一份设备清洁生命周期管理流程中缺陷的详细总结。请描述清洁计划的改进，包括清洁有效性的提高；所有产品和设备正确执行清洁的持续性核查改进；以及所有其他必要的整改措施。5）清洁验证计划的适当改进，特别强调纳入药品生产操作中认定的最差条件。这应包括但不仅限于，识别和评估：

毒性高的药物

具有高药效的药物

清洁溶剂中溶解度低的药物

具有难以清洁特性的药物

最难清洁区域的擦拭位置

清洁前的最长放置时间
此外，请描述在引入新生产设备或新产品之前必须在变更管理系统中采取的步骤。一份已更新的SOP的总结，确保产品、工艺和设备清洁程序有适当的确认和验证计划。
解读
这家企业是一个CMO公司，受委托生产非处方药。该发现项中包含的缺陷还是很多的，既有设备确认的问题，也有清洁程序的部分问题，我们接下来慢慢对这个发现项进行详细的讲解。

首先FDA发现了非专用设备中较脏，覆盖有残留物。虽然背景没有讲，但是FDA应该不会对未清洁的设备提出类似缺陷，肯定是在现场看到设备是已清洁的状态，才进行的查看，结果发现并未彻底清洁。这个错误是很明显的，也是影响较大的，企业需要开启调查，反馈FDA未清洁干净的根本原因，并根据根本原因确认影响范围，若影响范围包括某些已经上市的药品，恐怕还要启动召回程序。一个认真做就能完成的操作，导致这么严重的后果，是我们大家需要吸取教训的。
第二个缺陷是比较有意思的，FDA质疑了企业生产克霉唑外用溶液的专用设备的清洁验证效果。一般情况下，对于专用设备而言，清洁验证的要求比非专用设备的要求有适当的降低，PDA TR29的技术报告中也对专用设备的清洁验证进行了要求，一般只考虑降解产物、清洗剂、微生物和细菌内毒素，如果产品生产过程中可以排除以上污染物残留的话，也可以使用目视检查来进行确认。但是FDA在这里仍然质疑了该企业的方法，我们不确定是因为在现场看到了专用设备上有较明显的污染物残留还是该产品容易降解等其他原因。但是这里也是在提醒国内各家企业，不要以为自己的生产线专用就放宽对清洁验证的要求，我们应基于质量风险管理的理念来评估污染物及其来源，杜绝交叉污染。欧盟检查官在2015年发布了一篇文章《Cleaning of Dedicated Equipment: Why Validation is Needed？》，在该文章中欧盟检查官基于质量风险管理对专用设备的清洁验证进行了要求，要求评估潜在的污染物，包括但不限于：工艺物料（原料、起始原料、中间体）、副产物、降解产物、溶剂、消毒剂、清洁剂、微生物、细菌内毒素等。该文章无疑对专用设备的清洁验证给出了一个新的思路，感兴趣的老师可以自行进行学习。
第三个缺陷是FDA发现清洁所使用清洁剂与清洁规程中确定的清洁剂不同，那这直接否定了清洁验证的结论，即使清洁验证的结果是可接受的，但是人员在操作的时候也偏离了清洁规程，也无法支持能够清洁干净的结论。另外，这里可能还会引申一个偏差管理的问题，人员在明知清洁过程已经偏离了既定的清洁规程，但是仍然继续进行清洁，直到FDA检查的时候才暴露这个问题，不得不让FDA质疑他们偏差管理的意识和水平。另外，在这里企业还暴露了数据完整性的问题，无法给FDA提供清洁记录，这也是一个很大的问题，值得FDA进行细究。
最后，该企业还存在着设备确认的问题，企业不能保证灌装设备或XX可以达到或维持灌装操作要求的这一温度（灌装温度），后续虽然企业答复他们认为是可以控制到该温度的，但是很显然FDA认为这个缺陷不是企业认为可以就可以了，企业应当对设备进行确认来证明他们能够保持这个温度。这也给各个企业提个警示，大家做设备确认的时候，是否都基于产品工艺范围进行的，如果未包含产品工艺范围，难免就像这家公司一样，被FDA挑战。
不得不说，这家企业暴露出来的问题还是很多的，而且在回复CAPA的时候很明显也并未能给FDA提供足够明确和详细的证据和计划来证明其能保证产品质量，那么拿到Warning Letter也就理所当然了。建议该企业可以聘请个第三方顾问，彻底的对体系进行梳理后，再考虑FDA检查的事情。
02案例二：







20191119 OHM Pharma, Inc.   美国   FDF  

未能保持用作药品生产、加工、包装及贮存的厂房处于清洁、卫生的状态。(21 CFR 211.56(a))

企业未能充分清洁设施。FDA调查人员发现企业生产区的走廊和房间有白色残留物。这些区域被确定为清洁且当时未使用。白色粉末残留物的成分未知。

企业使用非专用设备和生产区来生产多种膳食补充剂和药品。一些药品是针对婴儿和儿童的。这一点特别重要，因为企业的一些产品是由具潜在毒性的成分（例如硼酸）生产的。重要的是企业的设施应经过良好设计并具备稳健的清洁和维护程序，以防止交叉污染。

在回复中，企业表示打算更换生产区与相邻走廊之间分隔的帘子。企业表示会安装门并设置负压。但是，企业没有解决清洁规程充分性的问题。
在对此函的回复中，请提供：1）一份针对整体清洁计划的完整独立评估，包括设备和设施（生产区，走廊等）。请提供一份综合的纠正措施和预防措施（CAPA）计划，包括但不限于：对清洁规程和现行做法中所有缺陷的整改;和说明如何防止所有表面（例如：墙壁，地板和生产台面）出现可见残留物的具体细节。2）清洁验证计划的适当改进，特别强调纳入药品生产操作中认定的最差条件。这应包括但不仅限于，识别和评估：

毒性高的产品

具有高药效的产品

清洁溶剂中溶解度低的产品

具有难以清洁特性的产品

最难清洁区域的擦拭位置

清洁前的最长放置时间
3）此外，请描述在引入新生产设备或新产品之前必须在变更管理系统中采取的步骤。4）一份已更新的规程的总结，确保产品、工艺和设备清洁程序有适当的确认和验证计划。5）企业对设施和设备进行日常，警戒性操作管理监督的整改计划。6）除其他外，CAPA计划应确保及时发现设备/设施性能问题，有效执行维修，遵守适当的预防性维护计划，及时对设备/设施基建进行技术升级，以及改进持续管理审查的系统。

解读

这个发现项也是一个比较有意思的缺陷。这个公司共用生产线上有一些比较特殊的产品，是针对婴儿和儿童的，大家应该也都了解，婴儿和儿童在产品耐受及代谢方面都是和成年人有区别的。那么我们在制定清洁验证策略的时候应该如何注意呢？

自EMA提出HBEL的概念后，行业内开始逐步的使用HBEL来计算清洁验证的污染物残留限度。ASTM 于2020年发布了HBEL的推导指南，里面列举了不同的PoD计算HBEL的方法。当我们的共线产品中包含婴儿和儿童用产品时，我们要额外注意我们选择的HBEL是否包含了对儿童的毒理学数据，包括体重的计算，是否考虑了儿童的影响。那么同样的，这个理念也可以反向应用，例如我们在计算HBEL的时候，一个最严格的HBEL是按照长期用药计算的，但是如果我们共线的产品都是短期用药或者一次性用药，那么我们就可以不适用这个PoD计算出来的HBEL，而是可以选择一个较为宽松的HBEL。
另外，该企业在回复的时候说明他们会更换生产区与相邻走廊之间分隔的帘子，安装门并设置负压。在作者看来，这并不能解决上述FDA的质疑，ISPE基准指南7中列明了交叉污染的途径包括混淆、机械传播、空气传播以及残留，作者认为该企业的做法只是在空气传播和机械传播方面增加了保障，对于残留方面企业并未提供足够的保障能力。因此FDA也是要求该企业提供一个系统的评估，来确认其交叉污染保证能力。
03案例三：







20191105 Mylan Laboratories Limited - Unit 8   印度   API  

没有清洁设备和器具以防止会改变原料药质量的污染或物料残留超出官方或其它既定质量标准。

不能保证清洁方法足以清洁和防止非专用设备上生产的药物的污染或残留。FDA调查人员发现非专用的XX1102和XX1606被标识为清洁。但是，当用无绒布擦拭XX滑槽的内表面时，发现有XX污渍。企业随后进行的检测确定XX污渍是残留的缬沙坦API。在回复中，企业将残留沉积物的附着归因于设备表面粗糙。此外，作为一个立即行动，XX的XX滑槽内表面（也观察到XX污渍）被打磨并抛光成光滑的表面。企业还对清洁规程进行了更新。企业认为，基于对投诉和超标（OOS）调查的回顾，产品质量的影响微乎其微。企业还表示，所生产的所有缬沙坦批次和其他药品都进行了“外来异物检验”，未报告有任何不合格情况。企业的回复不充分。交叉污染不能被认为是均匀分布的，仅检验不足以缓解观察到的污染危害。
在对此函的回复中，请提供：1）一份针对清洁有效性的综合独立的回顾性评估，以评估交叉污染危害的范围。请附上残留物的成分，可能未经适当清洁的其它生产设备，以及交叉污染的产品是否已经放行分销的评估。评估应识别清洁规程和做法的任何不足，并涵盖用于生产多个产品的每台生产设备。2）作为风险评估的一个要素，请描述是否会对非专用设备上生产的所有API进行杂质检测，例如由于交叉污染预防和清洁系统的缺陷导致的亚硝胺杂质。风险评估应支持企业对这一问题的回复。3）清洁验证计划的适当改进，特别强调纳入药品生产操作中认定的最差条件。这应包括但不仅限于，识别和评估：

毒性高的药物

具有高药效的药物

清洁溶剂中溶解度低的药物

具有难以清洁特性的药物

最难清洁区域的擦拭位置

清洁前的最长放置时间
4）此外，请描述在引入新生产设备或新产品之前必须在变更管理系统中采取的步骤。5）一份已更新的SOP的总结，确保产品、工艺和设备清洁程序有适当的确认和验证计划。企业对设施和设备进行日常，警戒性操作管理监督的CAPA计划。除其他外，CAPA计划应确保及时发现设备/设施性能问题，有效执行维修，遵守适当的预防性维护计划，及时对设备/设施基建进行技术升级，以及改进持续管理审查的系统。
解读
该缺陷是发给印度Mylan公司，Mylan公司当时是世界上第二大的仿制药公司，是名副其实的big pharma企业。我们在该缺陷中也发现该公司反应速度还是很快的，在FDA提出质疑后，Mylan立即将设备表面打磨抛光，但是仍然没有逃过FDA Warning Letter，我们来看一下在这个缺陷中有什么是需要我们学习的。

首先，这个缺陷也是清洁不彻底的缺陷，FDA发现已清洁的设备中有较多的污染物残留，这个缺陷没太多要说的。我们在这里要说的是Mylan的答复，作者在之前解读缺陷的时候说过，我们回复483的时候，一定要优先评估发现项对产品质量和患者安全的影响，如果我们没有办法证明已经上市的药品的质量是合格的话，那么召回和Warning Letter就是理所当然的了。在这个缺陷回复中，Mylan也试图来证明这个发现项对产品质量的影响是低风险的，因此Mylan试图通过“所生产的所有缬沙坦批次和其他药品都进行了“外来异物检验”，未报告有任何不合格情况。”这样的解释来证明其产品并没有交叉污染。但是FDA的回复也表明了其对这种做法的不认可，FDA认为污染物不会均匀的分布到产品中，因为无法通过检测结果来证明没有交叉污染（FDA在其1993年发布的《GUIDE TO INSPECTIONS VALIDATION OF CLEANING PROCESSES》中也表述了这个观点）。在这里FDA虽然没有提出，但是我们也应该知道，除了不均匀之外，污染物的检测方法也是制约Mylan的一个因素，如果共线产品较多，不同产品的分析方法和检测波长等不同，都无法简单的通过检测来证明没有出现交叉污染。
这里给大家提醒的是，虽然设备的清洁看似比较简单，但是一旦出现清洁不彻底的情况，所带来的影响和后续工作都是很大的，不是通过简单的检测或者评估就能完成的。因此，国内的各个企业还请吸取上述的教训，将风险管控到发生之前，不要等到出了问题再来证明其影响，这就本末倒置了。

总结







本篇文章对前3个案例进行了解读，作者在选择案例的时候特意选择了不同类型的案例，既有专用设备清洁验证的话题，也有不同产品共线交叉污染的案例。大家可以从这些案例中了解到FDA审计官对清洁和清洁验证的关注点，并针对的与自家企业进行对比，看看是否存在类似的缺陷，不断完善自身的体系，才是我们扬帆出海的资本。下篇我们将继续对后续的4个案例进行分享和解读，让我们“拭目以待”吧。

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