编者按：细菌耐药是全球公共卫生领域面临的重大挑战。以碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）等为代表的多重耐药菌（MDROs）具有高度耐药性和快速传播能力。既往研究已证实，厂房保洁13825404095肠道CRE定植与感染的关系尤为密切，但其他MDROs肠道定植与感染之间的关系仍有待明确。在近日举行的2023年美国感染性疾病周（IDWeek 2023）大会的口头报告中，有学者汇报了一项MDROs肠道定植与血流感染风险关系的研究，《感染医线》特邀浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授对该研究进行介绍和点评。
研究简介
多重耐药菌肠道定植、水平传播和血流感染风险（摘要号：2076）
背景：多重耐药菌（MDROs）直肠定植与随后引起的血流感染（BSI）之间的关系仍有待明确。本研究旨在调查MDROs直肠定植者发生BSI的相对危险度，以及碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）的BSI是否由患者自身的定植菌株引起。
方法：回顾性纳入2019年1月至2022年12月在3家希腊医院（Attikon医院、Tzaneio医院、AHEPA医院）ICU或其他病房住院的成年患者，在入院时和每周对这些患者进行肠道MDROs定植筛查。采用选择性培养基和免疫层析法检测CRE中的碳青霉烯酶。由相同定植菌株引起BSI的患者接受随访；在对ICU住院情况和年龄进行校正后，估算出相对危险度（RR，95%CI）。MDROs包括CRE、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）和耐万古霉素肠球菌（VRE）。分析CRE定植菌和BSI病原体的碳青霉烯酶类型，以确定潜在的相似性。
结果：在筛查的4 427例患者中，1 321例（29.8%）为CRE定植，1 255例（28.3%）为CRAB，252例（5.7%）为CRPA，859例（27.9%，3 082例检测患者）为VRE。其中，分别有207例（15.7%）、247例（19.7%）、 23例（9.1%）和30例（3.5%）患者随后发展为CRE、CRAB、CRPA、VRE-BSI。在对ICU住院时间和年龄进行校正后，肠道CRE定植患者随后发生CRE-BSI的风险增加4倍（RR 4.1，95%CI：3.2～5.2）。有CRAB、CRPA和VRE定植的患者发生BSI的RR（95%CI）分别为2.3（1.9～2.8）、8.2（5.1～13.4）和2.1（1.3～3.4）。为评估可能的水平传播，对来自143例患者的286株成对CRE菌株进行分析；其中101例（70.6%）患者的定植菌和BSI病原体属于相同的细菌种类，并携带相同的碳青霉烯酶类型。
结论：MDROs肠道定植与定植菌引起BSI的风险增加有关。临床医生在进行经验性治疗时应对此进行评估，同时还需要全基因组数据来证实水平传播。
专家点评
尽管本研究是一项回顾性研究，但其纳入了3家医院的4000余例患者，检测的细菌种类也比较多，因此该研究还是具有一定临床价值的。
众所周知，耐药菌是医院感染常见的病原体，特别是在大型三甲医院中，常存在各种各样的耐药菌。我们知道耐药菌的产生和发展是存在一定路径的，包括耐药菌在医院环境中侵入患者体内，敏感细菌在应用抗菌药之后逐渐产生耐药性，以及人体内少量耐药菌在用药过程中被筛选出来等，这些都可能导致耐药菌在患者体内出现或发展。
我们通常认为肠道是各种微生物的“聚集地”，或者说是其来源。所以从现有的很多研究来看，尽管感染的情况复杂多样，但究其来源，病原微生物往往来自于肠道。本研究涉及4种常见的MDROs，即CRE、CRAB、CRPA和VRE，研究者对患者进行了肠道MDROs定植筛查，结果也证实存在一定的检出率，这说明：住院后患者肠道内细菌，特别是耐药菌的携带率会增加，后续的跟踪数据则显示肠道耐药菌定植患者发生感染的风险更高。从表面来看，耐药菌通过肠道这一“聚集地”传播到肠道以外，进而导致血流感染等；但实际上，可能还存在其他传播途径，比如“肠-肺轴”的双向调控。
总的来说，虽然本研究的结果和结论并非首次提出的新颖观点，但其再一次证实了耐药菌感染的来源大多为肠道，而肠道耐药菌定植筛查对于感染患者的诊治以及院感防控是非常有价值的。本研究的价值主要体现在以下三个方面：
第一，患者耐药菌感染的防控。对于耐药菌感染高危患者，如果肠道定植筛查发现了耐药菌的存在，那么此类患者一旦发生感染，临床首先会考虑耐药菌感染的可能，相对来说，初始经验性抗感染治疗的目标性会更强一些。
第二，耐药菌的去定植。主动筛查发现耐药菌定植时，可以采取一些方法进行去定植。尽管目前尚无循证依据证明何种去定植方法有效，但此举也是预防耐药菌感染的方式之一。口服难以吸收的抗菌药物可用于去定植，既往大多选择氨基糖苷类药物；也有一些研究选择口服多黏菌素类药物进行去定植，但其有效性仍有待长期观察；近年来，随着感染微生态理论的出现，有一些研究者提出采用粪菌移植的方式来进行耐药菌的清除和去定植，但目前尚未获得非常明确的结果。我认为去定植是未来感染控制领域有价值的研究方向之一，需要我们继续进行探索。
第三，患者的隔离防护。当患者肠道筛查出MDROs，甚至是广泛耐药菌（XDROs）定植时，临床应采取相应的隔离措施，比如：（1）尽量选择单间隔离，考虑到现阶段国内很多医院尚无法达到这一隔离标准，也可以进行床旁隔离，悬挂隔离标识，同时对于与患者直接接触的相关医疗器械、器具及物品如听诊器、血压计、体温表、输液架等要专人专用，并及时消毒处理；（2）医务人员对患者实施诊疗护理操作时，应当戴手套，必要时穿隔离衣，完成诊疗护理操作后，要及时脱去手套和隔离衣，并严格进行手卫生；（3）加强诊疗环境的清洁消毒，增加环境清洁消毒的频次，并采用适宜的消毒剂进行擦拭、消毒；（4）对于患者出院后的床单元终末消毒，应采用过氧化氢消毒机等终末消毒设备，院感部门需定期监测环境物体清洁消毒效果。
当然本研究也存在一些不足。首先，关于感染部位分离出来的菌株是否真正来自于肠道，研究者未对此进行分子方面的研究，也就是说未对肠道与感染部位分离出的耐药菌株进行分子生物学层面的比较，虽然既往研究支持CRE定植与感染的关系密切，但在缺乏全基因组测序数据的情况下，研究者尚无法证实CRE是由肠道传播至血液的。
其次，本研究只对筛查和感染的发生情况进行了分析，并未对患者结局进行报告，那么对于进行和未进行肠道耐药菌筛查的患者，临床在进行后续诊疗时，所采取的经验性抗感染治疗方案是否有差异？这些差异是否会影响患者的预后？研究者并未在本次大会中对此进行报告，希望能在后续的报道中看到这方面的补充和完善。
以上是本研究带给我们的启示和存在的缺陷。本研究属于耐药菌领域的基础研究，许多研究发现耐药菌的传播机制与肠道有关，所以也有越来越多的研究致力于探究耐药菌是如何通过肠壁或其他途径感染至其他部位的。我们可以看到许多关于肠道细菌传播机制的基础研究，比如肠道微生物组、肠道固有层免疫细胞、肠壁结构等之间的相互关系，不同部位微生物组的迁移和代谢怎样影响耐药菌传播等，相关研究的数量和质量均处于较高水平。
此外，关于抗菌药物对肠道菌群和肠黏膜屏障功能的影响和机制：（1）抗菌药物的使用可能会杀灭一些能够抑制耐药菌的菌种，从而影响细菌的代谢，进而导致耐药菌增加；（2）肠道菌群与肠壁完整性、肠道固有层免疫体系等相关联，当肠道功能发生紊乱时，促进肠黏膜屏障功能的菌群也处于失衡状态，使得肠黏膜的生物和化学屏障功能受损，肠道细菌可能通过跨细胞或细胞旁途径进入固有层，向肠外器官迁移，进而发生其他部位感染、血流感染，甚至诱发脓毒症。
总之，本研究是一项较为基础性的临床研究，对今后的深入研究具有一定的价值。此类研究涉及感染性疾病、感控和耐药性防控三个研究领域，是感染学术会议中较为常见的一类研究。
▌参考文献：
Polyxeni Karakosta, et al. Intestinal colonization with multidrug-resistant organisms, horizontal transmission and risk for bloodstream infection. ID Week 2023; abstract 2076.
肖永红 教授
教授、主任医师、博士研究生导师
浙江大学医学院附属第一医院
传染病重症诊治全国重点实验室副主任
WHO/WPRO耐药控制咨询专家
国际化疗学会理事
全球华人微生物&感染协会理事
西太平洋临床微生物&感染协会理事
国家卫健委合理用药专家委员会委员
国家卫健委药事与药物治疗委员会委员
中华预防医学会感制分会副主任委员
中国医院协会 抗生素管理委员会副主委
中国医师协会感染医师分会常委
中华医学会感染病学分会常委
中华医学会细菌真菌感染分会常委
中国药学会抗生素专业委员会理事
浙江医学会感染病学分会常委
浙江医师协会感染医师分会会长
完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；全国细菌耐药监测网创建者；BRICS联盟创始人；《国家抗微生物治疗指南》主编；国内外发表论文450余篇；SCI论文 120余篇；主编与参编专著30余本；省自然科学一等奖一项；省科技进步奖二项。
